I prospektive undersøgelser med indgift af celecoxib, diclofenac, etodolac, flurbiprofen, meloxicam og sulindac sammen med methotrexat hos patienter med normal nyrefunktion er der ikke fundet signifikante farmakokinetiske interaktioner. 

Kasuistikker beretter om methotrexats toksicitet ved behandling med methotrexat og ibuprofen, indometacin, ketoprofen, naproxen eller etoricoxib. Flere studier kan ikke påvise kliniske farmakokinetiske interaktioner mellem methotrexat og ibuprofen. I et studie med samtidig indgift af ibuprofen og permetrexed observeredes et fald i clearence på 16%, en stigning i plasmakoncentrationen på 15% og en stigning i AUC på 20% for ibuprofen. 

Tæt monitorering anbefales ved samtidig administration af fluoropyrimidiner (f.eks. capecitabin) og CYP2C9-substrater (f.eks. celecoxib). 

I produktresuméerne for disse anføres, at ibuprofen bør anvendes med forsigtighed til patienter i behandling med methotrexat, som følge af mulig nedsat renal clearance og øget methotrexat toxicitet.

Capecitabin og celecoxib

Et studie undersøgte en potentiel interaktion mellem capecitabin og celecoxib. 48 patienter med solide tumorer fik celecoxib 200 mg oralt to gange dagligt. Capecitabin 1000 mg/m2 blev administreret oralt to gange dagligt i 14 dage hver 21. dag, første gang syv dage efter opstart af celecoxib. Efter syv dages samtidig behandling var Cmax for celecoxib 1,24 [90% CI, 1,04-1,49] og AUC 1,28 [1,11-1,47]. Fortsat stigning i celecoxib Cmax og AUC sås på dag 21, syv dage efter at capecitabin blev seponeret. Øget monitorering anbefales ved samtidig behandling med capecitabin og celecoxib. Ramírez J, House LK et al, 2019

Methotrexat og celecoxib

14 patienter i behandling med methotrexat fik enten celecoxib 200 mg eller placebo i en uge. Hverken plasmakoncentrationen eller renal clearence af methotrexat adskilte sig mellem de to grupper, Karim A, Tolbert DS et al, 1999.

Methotrexat og diclofenac

37 patienter med rheumatoid arthrit i behandling med methotrexat (1 peroral dosis ugentligt.) blev opdelt i seks grupper, som hver behandledes med forskellige NSAID eller placebo. 8 fik diclofenac, og der sås en ikke-signifikant stigning i AUC, men ingen ændring i total clearance for methotrexat efter 6 dages behandling i vanlige terapeutiske doser, Iqbal MP, Baig JA et al, 1998.

Methotrexat og etodolac

Der er ud fra et farmakokinetisk synspunkt ikke fundet nogen statistisk signifikant interaktion på 13 patienter i behandling med etodolac og methotrexat, Anaya JM, Fabre D et al, 1994.

Methotrexat og etoricoxib

I to studier med 50 patienter med rheumatoid arthrit i behandling med methotrexat fandtes uændrede plasmakoncentrationer af methotrexat ved samtidig administration af etoricoxib. I det ene studie fik patienterne 60 mg i en uge og derefter 120 mg i en uge. AUC for plasmakoncentrationen dag 7 versus dag 1 var 1,01, og dag 14 versus dag 1 1,28 (90% CI 0,77-1,3 vurderedes acceptabelt). I det andet studie fik patienterne hhv. 90 og 120 mg i uge 1 og 2. Her var AUC dag 7 versus dag 1 1,07 og dag 14 versus dag 1 1,05. Standardmonitorering af methotrexat-toksicitet anbefales alligevel grundet den høje plasmakoncentration dag 14 i studie 1, Schwartz JI, Agrawal NGB et al, 2009. En kasuistik beskriver en kvinde på 57 år med rhemuatoid arthrit, som udviklede Stevens Johnson syndrom/ toxisk epidermal necrolyse ved samtidig behandling med methotrexat (7.5 mg ugentligt) og etoricoxib (60 mg dagligt). Interaktionen kan skyldes etoricoxibs hæmning effekt på renal udskillelse af methotrexat Rachana PR, Anuradha HV et al, 2015. 

Methotrexat og flurbiprofen

Ved kombinationsbehandling med flurbiprofen og methotrexat er der ud fra et farmakokinetisk synspunkt ikke fundet nogen interaktion mellem flurbiprofen og methotrexat, Tracy TS, Worster T et al, 1994. Et lille studie med 5 patienter fandt ingen interaktion mellem flurbiprofen og methotrexat, hverken ved AUC, C_max, C_max/dosis, t_max eller halveringstid, Skeith KJ, Russell AS et al, 1990.

Methotrexat og ibuprofen

En undersøgelse med 9 patienter med rheumatoid arthrit fandt, at ibuprofen i doser på genemsnitlig 1g nedsætter den totale og renale clearance for methotrexat (enkeltdosis 7,5-15mg.) signifikant fra henholdsvis 168 til 101 ml x min^-1 og117 til 70 ml x min^-1, Tracy TS, Krohn K et al, 1992. Et andet studie i relation hertil finder, at clearence af methotrexat nedsættes med 50% ved samtidig indgift af paracetamol og ibuprofen, Tracy TS, Krohn K et al, 1992. En kasuistik beskriver en patient, som udvikler kvalme, diarré, hepatitis og diarré ved behandling med methotrexat og ibumetin, Cassano WF, 1989. I modsætning hertil finder to andre studier ingen ændringer i methotrexats kinetik efter indgift af ibuprofen 1600 mg dagligt i mindst 6 dage Skeith KJ, Russell AS et al, 1990; Iqbal MP, Baig JA et al, 1998. Af produktresuméet for Ipren SPC for Ibuprofen 1, 2018 anbefales forsigtighed ved samtidig behandling med ibuprofen og methotrexat. Af produkt resuméet for methotrexat SPC for Methotrexat 2, 2017 beskrives en mulig interaktion med stoffer med høj proteinbinding - herunder NSAID - og en deraf følgende nedsat renal methotrexatclearance og risiko for øget methotrexattoxicitet

 Methotrexat og indomethacin

37 patienter med rheumatoid arthrit, som var i behandling med methotrexat (1 peroral dosis ugenltligt), blev opdelt i 6 grupper, som hver behandledes med forskellige NSAID eller placebo. 5 fik indomethacin, og der sås en ikke-signifikant stigning i AUC, men ingen ændring i methotrexats totale clearance efter 6 dages behandling, Iqbal MP, Baig JA et al, 1998. 3 tilfælde giver mistanke om interaktion mellem methotrexat og indomethacin. I et tilfælde drejede det sig om ikke fatal akut nyresvigt (Maiche AG, 1986) i de to andre fandtes nyresvigt, pancytopeni og intraktabel diarré, Ellison NM og Servi RJ, 1985.

Methotrexat og ketoprofen

Ved kombinationsbehandling med ketoprofen og methotrexat hos 10 patienter ses der ingen farmakokinetisk interaktion mellem ketoprofen og methotrexat, Tracy TS, Worster T et al, 1994. 4 tilfælde af methotrexat-toksisitet, hvoraf 3 døde, hos patienter i methotrexat-behandling (gennemsnitlig 3,2 g per cyklus) giver mistanke til en interaktion med ketoprofen, idet der findes meget høje methotrexatkoncentrationer i blodet hos disse sammenlignet med øvrige patienter, som ikke har fået ketoprofen, Thyss A, Milano G et al, 1986.

Methotrexat og meloxicam

Ved undersøgelse på 13 patienter med rheumatoid arthrit er der ikke fundet tegn til farmakokinetisk interaktion mellem meloxicam og methotrexat, Hubner G, Sander O et al, 1997.

Methotrexat og naproxen

37 patienter med rheumatoid arthrit i behandling med methotrexat (1 peroral dosis ugentligt) blev opdelt i 6 grupper, som hver behandledes med forskellige NSAID eller placebo. 6 fik naproxen, og der sås en ikke-signifikant stigning i AUC, men ingen ændring i methotrexats totale clearance efter 6 dages behandling i vanlige terapeutiske doser, Iqbal MP, Baig JA et al, 1998. En undersøgelse hos 9 unge patienter med juvenil rheumatoid arthrit viste små ændringer i enkelte farmakokinetiske parametre for såvel methotrexat som naproxen, men ingen signifikante ændringer i clearance for de to lægemidler, Wallace CA, Smith AL et al, 1993. Et studie med 12 patienter finder ingen statistisk signifikante forskelle i renal clearance eller plasmaproteinbinding ved behandling med methotrexat med eller uden naproxen, Stewart CF, Fleming RA et al, 1990. Et studie med 27 patienter i behandling med methotrexat fandt ingen forskelle i peak plasmakoncentration og AUC for methotrexat ved co-administration af lansoprazol og naproxen, Vakily M, Amer F et al, 2005a. En kasuistik beskriver en patient med alvorlige hudblødninger ved behandling med methotrexat (injektion 15-25 mg en gang pr. måned), trimethoprim og naproxen, dette kan dog også skyldes interaktionen mellem methotrexat og trimethoprim, Ng HW, Macfarlane AW et al, 1987. En anden kasuistik beskriver mulig forgiftning ved methotrexat og naproxen, Singh RR, Malaviya AN et al, 1986.

Methotrexat og piroxicam

10 patienter med rheumatoid arthrit, som havde fået ugentlige doser af methotraxat peroralt (7,5-17,5 mg) i mindst 3 måneder blev sat i behandling med piroxicam 20 mg dagligt i 13 dage. Methotrexats kinetik blev undersøgt før og efter behandlingen. Der er ud fra et farmakokinetisk synspunkt ikke fundet nogen statistisk signifikant interaktion mellem piroxicam og methotrexat, Tracy TS, Worster T et al, 1994. En tilsvarende undersøgelse på 20 patienter, hvor methotrexat blev givet intramuskulært (10 mg ugentligt) viste heller ingen ændringer i methotrexats kinetik efter indgift af piroxicam, Combe B, Edno L et al, 1995.

Methotrexat og sulindac.

Ved 12 patienter i behandling med methotrexat fandtes ingen forskel i methotrexatclearance mellem patienter i behandling med methotrexat alene og patienter, hvor sulindac blev tillagt methotrexat, Furst DE, Herman RA et al, 1990.

Pemetrexed og ibuprofen

Ved indgift af ibuprofen (400 mg hver 6. time) hos 30 kræftpatienter i behandling med pemetrexed observeredes et fald i ibuprofens clearance på ca. 16%, en 15% stigning i maks. plasmakoncentrationen og en 20% stigning i AUC. Mekanismen er ikke klarlagt. Der rapporteres ikke om øget bivirkningsfrekvens, Sweeney CJ, Takimoto CH et al, 2006a.