Warfarin og paracetamol

Prospektive undersøgelser

2 studier (Antlitz AM og Awalt LF, 1969a; Kwan D, Bartle WR et al, 1999) viste ingen effekt på prothrombintiden i henholdsvis 20 patienter i warfarin behandling, som fik 1300 mg paracetamol daglig i 3 dage og 20 raske frivillige, som fik 4 gram paracetamol i 22 dage og et enkelt warfarin dosis dag 0,1 og 22. I modsætning hertil tyder 5 randomiserede kontrollerede på en interaktion. 2 ældre studier med patienter i warfarin behandling viste en moderat (omkring 20%) øgning i prothombin tid ved 2-3 g paracetamol daglig i 2-3 uger, Antlitz AM, Mead JA et al, 1968b; Boeijinga JJ, Boerstra EE et al, 1982.

Et randomiseret cross-over studie (Mahe I, Bertrand N et al, 2006) viste ved indgift af 4 gram paracetamol daglig i 14 dage hos 11 patienter i behandling med warfarin en gennemsnitlig stigning i patienternes INR-værdier på 1,04 (SD 0,55) med paracetamol versus 0,20 (SD 0,32) med placebo, og den gennemsnitlige maksimale INR var 3,47 med paracetamol versus 2,61 for placebo. Den signifikante stigning i INR indtrådte allerede efter 4 dages kombinationsbehandling. En begrænsning i dette studie er dog de manglende serumværdier for warfarin og paracetamol.

Et studie (Mahe I, Bertrand N et al, 2006) med 20 patienter i warfarin behandling randomiseret til paracetamol 1g fire gange daglig eller placebo i 14 dage viste stigninger i INR-værdier på 1,20 (SD 0,62) med paracetamol versus 0,37 (SD 0,48) med placebo. Den gennemsnitlige maksimale INR var 3,45 for paracetamol versus 2,66 for placebo. Den signifikante stigning i INR indtrådte efter 7 dages kombinationsbehandling. Sideløbende med stigning i INR ved behandling med paracetamol blev der observeret en reduktion af de vitamin K-afhængige koagulationssfaktorer II, VII, IX og X. Dette skyldes sandsynligvis, at N-acetyl-p-benzoquinon-imin,den toksiske metabolit af paracetamol hæmmer enzymerne, som deltager i syntesen af koagulationsfaktorerne, Thijssen HH, Soute BA et al, 2004.

36 patienter i stabil warfarinbehandling blev randomiseret til henholdsvis paracetamol 1gram 2 gange daglig, 1 gram 4 gange daglig eller placebo i fire uger,Parra D, Beckey NP et al, 2007. Efter 2 uger havde gruppen behandlet med 2 g paracetamol signifikant højere INR end placebogruppen. Ved 1,2 og 3 ugers behandling havde gruppen med 4 g paracetamol signifikant højere INR end placebogruppen. Stigningen i INR var på ca. 0,7. INR stigninger med mere en 0,3 over det terapeutiske niveau forekom signifikant hyppigere med paracetamol end med placebo.

45 patienter i behandling med warfarin 2-9 mg/d > 30 dage og med INR 2-3 deltog i et prospektivt, randomiseret og placebo kontrolleret studie (Zhang Q, Bal-dit-Sollier C et al, 2011), hvor der blev tillagt 2 eller 3 g/d af paracetamol eller placebo i 10 dage. Den gennemsnitlige maksimale stigning i INR var hhv. 0.7 ± 0.5 og 0.67 ± 0.62 i patienter der fik hhv. 2 og 3 g/d af paracetamol. INR stigningen var signifikant efter 3 dage og var korreleret med ændring i plasma koncentrationen for paracetamol, faktor II og VII.

Retrospektive studier og kasuistikker

Et case-control studie med patienter i warfarin behandling, viste en 3,5-10 gange øget risiko for INR større end 6, såfremt patient var i samtidig behandling med paracetamol. Risikoen var dosisafhængig, Hylek EM, Heiman H et al, 1998.

I et post-mortem database studie med 328 warfarin brugere var forekomsten af fatale blødninger 4,6 gange større ved samtidig behandling med warfarin og paracetamol end ved behandling kun med paracetamol og 2,7 gange større end ved behandling kun med warfarin. Dette er statistisk signifikant, men konfidensintervaller er ikke beregnet i artiklen, Launiainen T, Sajantila A et al, 2009. Der er 6 kasuistikker, som beskriver stigning i INR eller blødning ved samtidig behandling med warfarin og paracetamol, Bartle WR og Blakely JA, 1991; Bagheri H, Bernhard NB et al, 1999; Andrews FJ, 2002; Ornetti P, Ciappuccini R et al, 2005; Bauer KM, Harenberg J et al, 2005 og Dharmarajan L og Sajjad W, 2007aDharmarajan L og Sajjad W, 2007a. Hos en patient (Gebauer MG, Nyfort-Hansen K et al, 2003i) i behandling med warfarin og 4 gram paracetamol daglig i 3 dage konstateres stigning i patientens INR fra 2,3 til 6,4 og et fald i aktiviteten af koagulationsfaktor VII med ca. 50%. Patientens warfarin plasma-koncentration forblev næsten uændret på trods af stigning i INR til 6,4, hvorfor der muligvis kan være tale om en dynamisk interaktion mellem warfarin og paracetamol. Mekanisme: Ikke endelig etableret. N-acetyl-p-benzoquinon-imin, paracetamols toksiske metabolit, hæmmer formentlig enzymerne, som deltager i syntesen af de vitamin K-afhængige koagulationssfaktorer.

Phenprocoumon og paracetamol

I et randomiseret kontrolleret studie med 31 patienter i phenprocoumon behandling fik 10 patienter placebo, 11 patienter 1500 mg paracetamol daglig og 10 patienter 3 gram paracetamol daglig i 14 dage, Gadisseur AP, Van Der Meer FJ et al, 2003. Der var ingen statistisk signifikant forskel mellem INR i de tre grupper på noget tidspunkt i forløbet. På 8. dagen var den gennemsnitlige absolutte stigning i INR i behandlingsgrupperne (uanset parecetamoldosis) på 0.45, hvilket blev vurderet til ikke at være klinisk relevant.

I et retrospektiv naturalistisk studie med patienter i acenocoumarol og phenprocoumon behandling blev forskellen i INR før og efter paracetamol behandling (n=54) og før og efter benzodiazepin behandling sammenlignet (n=20),van den Bemt PM, Geven LM et al, 2002. Den gennemsnitlige paracetamol dosis var 2,1 gram daglig. Der var ingen signifikant forskel mellem de 2 grupper, men stigning i INR over det terapeutiske niveau forekom hos 6 patienter i paracetamol gruppen versus 0 i benzodiazepingruppen. For de 6 patienter, der fik phenprocoumon og paracetamol, var der en ikke-signifikant tendens til stigning i INR, men variationen var stor.

I et kohorte studie blev 54 patienter i behandling med phenprocoumonbehandling og paracetamol sammenlignet med 180, som kun var i behandling med phenprocoumon, Fattinger K, Frisullo R et al, 2002. Den mediane behandlingstid med paracetamol var 5 dage, og den gennemsnitlige dosis 2 gram daglig. Der var ingen signifikant forskel i INR mellem de to grupper (-0.3, 99% CI -0.6,0.1). 

Supplerende litteratur:Mahe I, Caulin C et al, 2004; Harder S og Thurmann P, 1996; Shek KL, Chan LN et al, 1999; Beyan E, Beyan C et al, 2010